Sheldon má IQ 187 a s „normálním“ světem si příliš nerozumí. Se svým spolubydlícím Leonardem Hofstadterem (Johnny Galecki), rovněž úspěšným fyzikem („Ale zdaleka ne tak úspěšným,“ neopomněl by Sheldon zdůraznit), řeší spolu s přáteli Howardem Wolowitzem (Simon Helberg) a Rajeshem Koothrappalim (Kunal Nayyar) každodenní peripetie.

Často se týkají počítačových her a něžného pohlaví, v čemž hraje důležitou roli půvabná sousedka Penny (Kaley Cuoco), obyčejná holka, pro niž tato čtveřice jako kdyby… Spadla z Marsu. A všeználek Sheldon zvlášť.